In Painkiller kann man auf sieben knochenbrechende und fleischfressende Waffen zugreifen. Jede Waffe bietet primäre und alternative Feuermodi, elementare Effekte wie Feuer, Eis, Elektro und Kinetik und kann mit verschiedenen Fähigkeiten aufgerüstet werden, um einzigartige Bonuseffekte zu erzielen:

• Electrodriver: Beschießt Feinde mit schnell feuernden Shuriken, die von harten Oberflächen abprallen
• Pfahlpistole: Schleudert Pfähle mit hohem Schaden, die Feinde aus großer Entfernung aufspießen können
• SMG: Entfesselt Unmengen von Munition in kurzen, schnellen Feuerstößen
• Handkanone: Dezimiert Feinde aus großer Entfernung mit tödlicher Präzision
• Schrotflinte: Spuckt zerstörerische Kügelchen auf kurze Distanz, die mehrere Feinde beschädigen und taumeln lassen können
• Raketenwerfer: Entlädt ein Raketenprojektil mit einem verheerenden Explosionsradius, der selbst schwere Gegner taumeln lässt
• Der titelgebende Painkiller, eine vielseitige Waffe mit einem brutalen Nahkampfangriff, der sich an Feinden festhakt und sie in Stücke reißt und Ihre Munition auffüllt